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馬大為:最終檢驗中國科研的水平要看什么?

   日期:2019-06-12     瀏覽:870    
核心提示:從斷腸草提取的一類生物堿也許可以制成止痛藥,有了紫杉醇的人工半合成,云南的紅豆杉就可以免遭剝皮的厄運化學家是真正的魔術師
 從斷腸草提取的一類生物堿也許可以制成止痛藥,有了紫杉醇的人工半合成,云南的紅豆杉就可以免遭剝皮的厄運……化學家是真正的魔術師,擁有化腐朽為神奇的力量。

2001年諾貝爾化學獎得主野依良治曾說,“化學是一門中心學科,而有機合成又在化學學科中扮演著重要角色”。令人自豪的是,在這一領域,中國科學家也正做出越來越重要的貢獻。中國科學院上海有機所研究員馬大為便是其中的杰出代表。

去年,馬大為獲得美國化學會 Arthur C. Cope 學者獎,又與另外兩名化學家(四川大學馮小明教授、南開大學周其林教授)一起獲得未來科學大獎“物質科學獎”。他用十年的時間發展了一類十分高效的草酰二胺型配體,使得銅催化 Ullmann 偶聯反應變得容易,底物的普適性更廣,催化劑的量大為減少,產率提高,成本降低,也更易于操作。

美國 Scripps 研究所化學系教授余金權曾說:“馬大為發現了一個從根本上改變制藥界的關鍵步驟,在工業界產生了上噸級的應用。我覺得這可能是目前世界上用得最多的一個反應。”

一年兩大獎,可謂收獲頗豐。不過,在1994年,當29歲的馬大為結束國外的博士后研究,重新回到有機所時,他并沒有料到,中國的科學會有這么快的發展——那時首先面對的是文革之后中國科研界青黃不接的狀況。

“我一直在講,過去三十多年,我們這一代人應該說是很幸運的。能夠在我們手上把中國科學提高到現在的國際先進水平。這是30年前我們都想象不到的。我們現在可以在國際會議上和自己的同行平等對話。從這一點上來講,我們這代人對中國科學的貢獻是功不可沒的。”

馬大為偏好扎根下來,做專門而精深的研究。他曾說,研究非常重要的問題,即使做了十年沒成,因為曾經為了這樣一個大的目標而奮斗過,也是值得的。在他所在的上海有機所,多年前,就已經不用是否發表文章作為授予博士學位的“硬性標準”,反而是看重所做工作的重要性和影響力。

毫無疑問,相比幾十年前,中國的科學有了長足的進步。但在快速發展中,也暴露出一些問題,如追求論文的發表數量,而忽視真正的基礎性的突破或者實際的應用價值,學術界與產業界依然存在 “兩張皮” 的現象,科技成果的轉化鏈條尚待完善。

未來,化學的發展一定會給社會帶來巨大的影響,比如在與人們健康密切相關的新藥創制行業,隨著專業人才的儲備和資本力量的加入,正迎來不可多得的發展機遇——過去不敢想,沒有條件做的事情今后會變得更加容易。馬大為說,今后十年,中國出現具有重要國際影響的重磅炸彈類新藥,并非沒有可能。

如何進一步促進中國化學學科的發展,如何促進產學研的結合,如何加速新藥創制,讓科學家原創的想法盡快落地服務社會,在剛剛結束的未來論壇深圳技術峰會期間,就以上問題,筆者對馬大為研究員進行了專訪。

在5月25日的未來論壇深圳技術峰會上,馬大為做新藥創制的主旨演講。(攝影:邸利會)

01 源頭創新應考慮產業的需求

《知識分子》:有機化學好像是比較古老了?

馬大為:有機化學實際上也就大概不到200年的歷史,和其他科學門類比,還稍微年輕一點。但是因為發展的比較快,有很多問題已經解決了,比較明確,相對來講被認為已經古老了。實際上它需要解決的問題還是非常多的。

我們現在用的東西,比如瓶子、藥物、食品等,最后都要靠合成的化合物。那么,合成要怎么去發展?可能更需要考慮需求導向。比如,這個椅子的漆可能對環境不太好,那么怎么找到更好的材料去替代它,這本身就是一個重新創新的過程。如果新的漆更環保了,那又怎么去把制備的成本降低,讓大家都能用得起,也是要考慮的。

我們現在使用化學合成物質時還存在比較粗獷的問題,遠沒達到精細的程度,這就讓你重新思考,怎么通過創新去解決這些問題。實際上,相對來講,可能科學界對這些考慮的還是比較少。

《知識分子》:綠色化學也提了很多年,你剛才提到要更精細,這已經是一個趨勢了吧?

馬大為:這個方向和趨勢都是對的。雖然基礎探索研究應該是沒有限制的,但相對來講,學術界很少去考慮做的東西能否對產業有較大影響。如果不是合成一個完全新的東西,那意味著要跟老的方法去比。要有超越,就要減少成本、排放,更容易操作,從源頭上都需要在這些指標的限制下去研究。但現在好多研究者并不太注重這些問題,他可能做的東西是創新的,但按照真正實用的指標去逐個對的時候,可能發現這個方面不行,那個方面也不行,最后就造成這個東西沒辦法轉化。

《知識分子》:國內國際上都有這樣的問題?

馬大為:是的,但因為我們國家現在是論文第一大國,顯然大家要多考慮這個問題了。過去你做任何課題都叫創新,叫填補國內空白,為國爭光,接下來應該冷下來,慢一點,做些東西能夠更好地為社會發展服務,這是一個新的考量因素。

相對于國外,我們轉化的比例還是小很多,這是接下來中國科技界要考慮的一個問題,就是在做源頭創新的時候,應該更多地去考慮產業的需求,考慮成本壓力和環境壓力。

《知識分子》:是不是建立某種機制會好一點?

馬大為:我不知道最好的答案是什么。但實際上一個可行的方式還是做基礎研究的人多和產業界去交流。你要平時潛移默化,做得非常深,才能夠了解產業的問題。偶爾去和企業座談一下沒有什么用的,因為有技術保密的問題,企業遇到的具體問題不會給你講很詳細。只有和他們變成朋友了,企業才會真心告訴你,具體的困難是什么。

這個困難,對他來講可能是百思不得其解,但對你來講,有可能用你的知識、能力,花點時間做一些研究,就可能解決。如果實在不行,那就是一個很大的科學問題,更需要你去深入探索了。一旦突破的話對整個產業都有幫助。

02 從長期來看,論文攀比對中國科研很不利

《知識分子》:有一些指標,比如 ESI,好多學校都看,你怎么看?

馬大為:說實在的,我現在根本都不太去注意這些東西,什么ESI,千分之一引用,我都不知道怎么查,也不知道怎么統計的。作為一個科研人,你首先要考慮的是自己的研究是不是能夠產生一個持續的、長遠的影響,特別是能夠對相關產業、社會做出更大的貢獻。單單考慮發表些文章,不是說不重要,但這僅是顯示成果的一個機會。發表之后需要回頭來反思,自己的研究還有哪些地方可以改進,可以深入,能不能更好地融入社會,融入產業。所以一味追求這些論文指標的話,顯然有點浪費時間和機會。

《知識分子》:但是這套評價指標一旦形成,比如學科評估也用,各個學校貫徹落實,怎么辦?

馬大為:我覺得對于學校的管理者來講,實際上也應該有一個思考,一味去追求論文排名,并不是一個長久的方法。最終檢驗一個大學的水平,中國的科研水平,還要看某個領域的研究或者某項成果,它能不能對這個社會發展產生持續的、重大的影響。

《知識分子》:比如說你現在是副所長,也做科研管理,你怎么評價所里面的成績?

馬大為:我們真的是早就跳出了唯論文的評價體系,比如我們有的博士一篇文章沒有發表也可以畢業,有的學生發表了幾篇也有可能畢不了業。因為我們都是小同行評價,如果你的畢業論文工作量和深度不夠,即使發了幾篇文章,也照樣不讓你畢業。

但如果說這個論文工作難度很大,探索了很多問題,可能都失敗了。而我們看這個過程中,整個邏輯思維還是很好的,是有挑戰性的,自然而然也讓學生畢業。我們一直找這樣的方式,提倡大家考慮一項工作是否有持續的影響,能否對產業和社會帶來更好的機會。

《知識分子》:你有沒有壓力?

馬大為:我們也有壓力。現在全國每天都有這樣那樣的排名。我覺得最關鍵還是一個單位要有點自信,不能說今天排名到第10就多好了,排名到第15了就多差了。

每個大學還是要有自信,你要去盤算我有多少比較厲害的人才,是否花了很多時間以后能夠創造出一些比較重要的成果。而不是單單去為了數字而奔波。現在的攀比現象,長期來講對中國的科研是很不利的。要是發文章,跟著熱潮最容易發,但是最后你就變成替人家去包裝了。很多人喜歡哪個課題熱鬧就去蹭一下熱度,可能發表了很多文章,但過了多少年以后回想一下,發現能夠在歷史上留下的痕跡很有限。這對科研工作者來講也是一個失敗。

03 未來十年中國有可能產生重磅炸彈的藥

《知識分子》:新藥創制,這方面你提到各種有利的因素,比如CRO公司在各個環節提供了標準的測試服務,審評速度加快,過去5年有300億的風險投資投向生物醫藥,有新藥研發經驗的人才逐漸充裕。在新藥創制這樣一個全鏈條里面,你覺得哪些環節還待提高?原創的想法是否不多?

馬大為:還是要提倡有原創的想法,然后就是要有一個規范的研發流程和研究平臺。新藥研發最重要就是怎么選擇,因為在研發過程中可能有成千上萬個不同選擇,有很多的標準去評價,評價之后最后要做一個選擇,這東西還值不值得往下走,包括將來的風險多大,市場如何。實際上最關鍵的就是怎么去做決斷。可這樣一個決斷,只有在一個很好的平臺上面才能做得比較合理有效。

過去很難做到,主要是一些科研單位的科學家在做新藥研發,他們看到的問題的不一定全面,有時候盡管知道自己的研究對象不太理想,但是能申請到研究經費,就繼續做下去了。現在研發公司已經成為新藥開發的主力軍。而公司做新藥研發涉及到公司生死問題,有的項目可能賺幾千萬或者更多,有的可能花了上千萬最后是一分錢也賺不到。這樣他們在項目推進過程中會非常慎重。做出的決定相對客觀一些。

第二個有利的因素是,很多原來不是做生物醫藥的風投,也開始覺得投資這個行業是一個很好的機會。了解下來,我覺得他們現在的思路比政府的資助部門和很多公司更開放。比如他們清楚地知道這樣一個行業風險很大,可能十個里邊都不見得成一個,有了這種心理準備后,他們就投資幾十個團隊,希望有一定的成功機會。

風投也知道這個行業燒錢,但他們也有心理準備,一投就是準備投八、九年的,這樣一來,資本比很多公司所做的事都超前了。

在這種情況下,很多比較懂這個行當的研發人員進入新藥研發,加上資本的持續支持,就很容易做成一些事。所以我覺得中國未來十年完全有可能出重磅炸彈類的新藥。我們過去30年都在渴望這樣的成功,但是可以說過去30年都沒機會。現在有這么多持續的投入,這么多人才的加入,我想這個行業以后絕對會有機會。

《知識分子》:落地的時候有很多方式,哪種比較好?

馬大為:我覺得技術入股是比較合適的,這樣能比較長遠地參與新藥開發的過程。對于這方面的知識產權,除非有非常明顯的價值,一些制藥公司和風投愿意買斷。很多時候可能只有你自己知道這東西有多大價值,可能還是理想化的。那么就需要通過后續研究來評判了,所以技術入股這樣一個風險共擔的方式,一般比較容易推動成果的轉化。

《知識分子》:自己單干可能么?

馬大為:現在基本上不可能。其實我們十幾年前就開始做新藥研發,那時做藥的成本還不太高,有時候靠國家的經費支出和投資人的一點錢,可以慢慢往前走。現在做一個藥,即使是做對于毒性要求不太高的腫瘤藥物,做到臨床前,差不多也需要兩千萬的投入,進入臨床的話花錢更多,所以一定要有資本的介入才能快速推進。

《知識分子》:會不會有科學家覺得很有價值,但資本沒有眼光?

馬大為:這是肯定有的。現在很多風投并不一定完全懂你做的東西的價值,但是他們現在主要是投人,看團隊,如果大家的專業互補,起碼有一個人是在制藥公司待過多年的,知道整個藥物研發的流程,風投就可能來投資。

04 若用AI來設計路線,一些博士可能就被替代了

《知識分子》:生物活性分子的高效合成研究,現在有哪些變化?

馬大為:現在高效合成有兩個方面,一是天然產物是藥物研發的重要源泉。不少有重要的生物活性的天然產物還沒有得到深入研發。上個世紀八十年代以前,它們的合成都局限在實驗室,大家把它當成一門藝術,能夠完成全合成就不容易。現在已經發展到什么程度呢?就是慢慢把全合成做到了可以實用化。

過去一個活性分子,要經過三四十步才能做出來,你可能得到一點點量就結束了,合成不可能實用。現在假如能用20步甚至15步能做好,那意義就很大了。我們可以大量地合成這個分子,深入研究它的生物活性,經過系統評價也許就可以變成新藥了。把原來在象牙塔里的研究變成普通實驗室或者工廠就可以合成,這實際上就是高效合成的一個理念。

現在已經有些市場上的藥,可能是用了十年前,甚至二十年前的那些反應來制備的。但現在我們有了很多新的反應,新的理念,可以重新思考是不是有可能用新的方式來發展更高效的制備方法,是否有成本更低、更容易操作,更環保的方式來做合成。

另外做新藥研發,每天都在合成新化合物。國內現在有幾萬從業人員在不停地做合成,合成的速度實際上決定了實驗藥物產生的速度。現在評價某個化合物的性質已經可以用通量的方法了,測試十個分子和測試一百個分子的速度幾乎沒有區別。但對于合成來講,現在還基本上是一個一個分子去做的。假如有更高效的方法和思路,顯然可以更快速地產生這些分子,自然而然就會加速藥物發現的過程。

《知識分子》:人工智能這方面能不能談一談,確實是有用?

馬大為:我們都不是神人,誰也沒辦法預測十年后會怎樣。從目前的狀況看,我覺得AI對研究反應和合成肯定有幫助的。

但是有機合成是一個復雜體系,變化還是非常大的,真正在用人工智能的時候,還是要靠人來控制,不斷地提供一些新的概念和新的反應來充實。我們現在還在不斷發展新的反應,有很多轉化過程都不知道,AI顯然也不知道。但人工智能有可能會提醒你,幫你去想,也不是說有個肯定的結果,但我覺得對于我們的思考是很好的幫助。最后決定可能還要靠人腦。但是這個人肯定不是一般的研究人員,比較有經驗的才行。

所以,將來可能和其他行業都一樣,估計AI興起以后,比較高水平的人大概會更忙,但是會代替很多低層的、重復性的勞動,在我們合成領域可能就是這樣。

《知識分子》:能不能具體說一下,哪些重復性的勞動會被代替?

馬大為:目前研發公司聘一個博士畢業的和本科畢業的研究人員,人工成本差很多。制藥公司過去通常用博士設計合成路線,本科畢業的研究人員來做合成實驗。如果用AI來設計路線,一些博士就可以不用了。當然不是說完全不用,但是一些重復性的工作自然而然就可以被替代了。因為做藥物研發,涉及的分子并不是太復雜,有很多重復的單元,可以利用類似的方法合成。

但是你要做完全創新的東西,它沒有什么重復的,需要很高層次的一些研究人員進行設計。比較簡單的這些路線,一般博士水平的研究人員能夠想出來,但AI可能想的比較快,也比較準確。一般的博士很難想出來的,AI也能夠給建議,但不一定對。最后把關的還是具有高水平的研究人員。

 
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